Madame Laëtitia Dubouchet, lauréate d’un Prix de Médecine au Prix solennels de thèse de la Chancellerie des universités 2022

La rupture de tolérance immunitaire est à l’origine des phénomènes d’auto-immunité, du rejet de greffe d’organe et de la maladie du greffon contre l’hôte (GvHD) dans le cadre d’une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH). Une telle greffe représente une thérapie curative essentielle pour de nombreuses pathologies hématologiques acquises et congénitales. Toutefois, atteindre un état de tolérance après un tel traitement reste un défi majeur pour les cliniciens afin d’éviter l’effet dévastateur de la GvHD. Suite à une allogreffe de CSH, certains patients développeront un état de tolérance immunitaire sous aucune immunosuppression, une condition clinique nommée tolérance opérationnelle. Ces receveurs ont un système immunitaire pleinement fonctionnel, capable de prévenir les rechutes hématologiques et de contrôler les infections. Les mécanismes biologiques sous-jacents à cet état impliquent probablement à la fois des mécanismes centraux et périphériques, mais ces derniers restent encore mal compris, empêchant le développement de thérapies ciblées. La réponse immunitaire étant un processus hautement dynamique résultant d’interactions complexes entre les cellules immunitaires et leur microenvironnement, nous avons émis l’hypothèse que la tolérance opérationnelle émerge d’une adaptation du système immunitaire dans sa globalité après la greffe. Au sein de deux cohortes indépendantes de patients ayant bénéficié d’une allogreffe de CSH à partir d’un donneur HLA-identique apparenté, nous avons collecté des échantillons de sang chez les receveurs 1 à 2 ans après la transplantation ainsi que chez leurs donneurs avant la collection de CSH. Nous avons étudié via des outils mutiomiques leurs profils phénotypiques immunitaires, transcriptomiques et métabolomiques avant de mettre en œuvre une analyse intégrative des données incluant les variables cliniques. Ces analyses intégratives ont révélé un rôle central de l’ectoenzyme CD38 corrélée à l’activation du système complément et des plaquettes, dans la réponse allo-immune persistante chez les patients non tolérants (avec GvHD sous immunosuppresseurs). En parallèle, les patients tolérants présentaient des stéroïdes androgèniques plus élevés, associés à un réseau immunitaire caractérisé par des CD8 + naïfs et des lymphocytes T doubles négatifs avec un profil transcriptomique impliquant le catabolisme des nucléotides par NT5E / CD73. Les fonctions opposées des ectoenzymes CD38 et CD73 dans la signalisation des purines et la régulation immunitaire pourraient expliquer la balance entre un état non tolérant et un état tolérant après l’allogreffe de CSH. La production d’adénosine liée au CD73 semble être un élément régulateur clé de la tolérance opérationnelle. Bien que ces découvertes doivent être confirmées par des analyses fonctionnelles, cette étude ouvre de nouvelles portes dans la compréhension de la tolérance immunitaire après l’allogreffe de CSH avec des cibles thérapeutiques potentielles qui pourraient améliorer les résultats en clinique des patients non tolérants.